PARTO PRETERMINO

Definicion
Incidencia
Factores de riesgo
Prediccion del parto pretermino
Prevencion
Etiologia
Tratamiento
Lecturas recomendadas


DEFINICION.
Según la OMS, es el parto que ocurre despues de la semana 20 y antes de las 37 semanas completas. La amenaza de parto pretermino se define como las contracciones que ocurren a esta edad gestacional y que se acompañan de cambios cervicales.  Aunque no es una definicion aceptada por todos, la usaremos en este texto, la amenaza de parto pretermino es la presencia de contracciones uterinas con una frecuencia de 1 en 10 minutos, de 30 segundos de duracion con borramiento del cuello del 50% y una dilatacion igual o menor a 3 cms.


INCIDENCIA.
En los EEUU la incidencia es del 11%, mientras que en europa varia entre el 5 y el 7%. En colombia según diferentes autores esta entre el 8 y el 12%. A pesar de los avances en el cuidado obstetrico esta incidencia no ha disminuido en los ultimos años, y al contrario en algunos paises la tendencia es a aumentar, figurando como la causa de muerte en un 60-80% de los recien nacidos sin  malformaciones.

FACTORES DE RIESGO.

PREDICCION DE PP

PREVENCION.

ETIOLOGIA.    
Aunque hay muchas caracteristicas materna asociadas con el parto pretermino, la etiologia en la mayoria de los casos no es clara, el parto pretermino es un sindrome hetereogeneo, la casacada de eventos que terminan en parto pretermino tienen varias posibles causas subyacentes: sobredistension de las membranas ovulares, hemorragia decidual, activacion endocrina fetal precoz, y la inflamacion o infeccion intrauterina. 
vias de inflamacion
Existe evidencia creciente de que la infeccion de las membranas fetales, la decidua y del liquido amniotico se asocia a parto pretermino.  (Intrauterine infection and preterm birth.  Goldenberg. Management of Preterm Labor. Obstet Gynecol 2002.)


TRATAMIENTO.
Tiene dos objetivos fundamentales:
  1. Reducir o inhibir la intensidad y frecuencia de las contracciones
  2. Optimizar el estado fetal antes del parto pretermino.
Betamimeticos.
actuan al estimular los receptores beta en el utero y otros organos. la terbutalina y la ritodrina son los mas usados, dentro de esta categoria, otros menos usados son el fenoterol y la orciprenalina.  este farmaco se liga a los receptores B2 en musculo liso activan la enzima adenilatociclasa y hacen que aumente el nivel intracelular de AMP ciclico; ello inhibe la actividad de la cinasa de cadena ligerade miosina, por fosforilacion directa y al disminuir el calcio intracelular.
se excreta sin alteracion por orina o despues de ser conjugada en el higado.

Efecto de la estimulacion  adrenergica
Efecto B1.
CORAZON.
Taquicardia
Aumento del volumen sistolico
Dilatacion de arterias coronarias

INTESTINO.
Disminucion de la motilidad

TEJIDO ADIPOSO.
Lipolisis (incremento de acidos grasos libres)

METABOLISMO.
Salida de potasio intracelular.

Efecto B2.
MUSCULO LISO.
Disminucion del tono vascular
Relajacion uterina
Relajacion bronquial

RIÑON
retencion de sodio y agua

PANCREAS.
Incremento del glucagon
Incremento de la insulina

La terbutalina cruza con rapidez la placenta e inducen la estimulacion beta adrenergica del feto.  Los efectos adversos mas comunes en neonatos son la hipoglicemia y el ileo adinamico, hay datos antagonicos de señalamiento de aumento de la incidencia de hemorragia periventricular e intraventricular.

CONTRAINDICACIONES DE LOS BETAMIMETICOS
MATERNAS.
Cardiopatia
Diabetes mal controlada
Preeclampsia severa
Hipertiroidismo
Hemorragia preparto

FETALES.
Corioamnionitis
Restriccion grave del crecimiento intrauterino
Anormalidades letales.

Se recomienda la vigilancia del pulso, de la tension arterial y la actividad uterina. el pulso no debe pasar de 120 y la tension arterial no debe bajar de 90/60, el riesgo de edema pulmonar es alto si se asocia a infeccion, por lo tanto el ingreso y el egreso de liquidos deben medirse  minusiosamente, se recomienda usar soluciones hipoosmolares como la destroxa al 5% en vez de soluciones salinas isotonicas.
La dosis recomendada de terbutalina es de 2.5 mocrogramos/minuto. que se incrementa a razon de 2.5 microgramos/minuto hasta que cesan las contracciones, hay efectos secundarios marcados o se llega a un maximo de 20 microgramos minuto.  un esquema puede ser, diluir 5 ampollas (0.5 mg/ml, cada ampolla) en 500 cc de destroxa al 5%, e iniciar goteo a 30 cc/hora (2.5 microgramos minuto) y aumentar cada 30 minutos segun respuesta y/o efectos secundarios.
La terbutalina se puede administrar por via subcutanea a una dosis de 250 microgramos (media ampolla) cada 3 horas.
No existe ninguna evidencia que soporte el uso de betamimeticos por via oral para el tratamiento de la amenaza de parto pretermino o terapia de sosten posterior al uso agudo.

Sulfato de magnesio.
Aunque el sulfato de magnesio ha sido usado como tocolitico desde los 70s es desconocido su mecanismo de accion, se piensa que su efecto es dado por su competencia por los sitios de union con el calcio,disminuyendo el calcio intracelular, altos niveles de magnesio incrementa los niveles de AMP ciclico, reduciendo el calcio intracelular . Es necesario obtener niveles sericos entre 5 y 8 ng/dl para inhibir la actividad del miometrio. Es excretado por riñon, por tal razon pacientes con alteracion de la funcion renal deben ser controlados estrictamente. (control horario de diuresis). la dosis inicial de carga es de 4 a 6 gramos, administrados en 20 a 30 minutos, seguido por 1 a 3 gramos por hora, en infusion continua. la hiporreflexia o arreflexia son indicativos tempranos de toxicidad, usualmente es notado cuando los niveles de magnesio alcanzan los 10 ng/dl, se reporta igualmente depresion respiratoria cuando se alcanzan niveles de 15 ng/dl, tambien se describe depresion miocardia a muy altas dosis (mayor a 20 ng/dl). Durante la administracion del bolo inicial los pacientes suelen referir oleadas de calor, cefalea, nauseas, vomito, lo cual no es motivo para suspender el medicamento simplemente se reduce la velocidad de infusion. Para los pacientes que presentan toxicidad por el sulfato se les debe administrar  1 gramo de gluconato de calcio IV lento.  El sulfato de magnesio esta contraindicado en pacientes con miastenia gravis, enfermedad cardiaca, alteraciones renales y se debe tener precaucion cuando se administra concomitantemente con calcio antagonistas.  (obstet Gynecol clin N Am 32: 2005;485-500)

EFECTOS SECUNDARIOS.
MATERNOS.

A corto plazo
largo plazo toxicidad
Letargia Osteoporosis Hiporeflexia
Nausea Tetania Depresion respiratoria
Vomito Ileo paralitico Arritmia cardiaca
Oleadas de calor Edema pulmonar Paro cardiaco
Cefalea Hipotermia Muerte.
Constipacion Urolitiasis
Boca seca Rabdomiolisis
Hipocalcemia

FETAL.

Corto plazo
largo plazo
Disminucion de movimientos fetales osteoporosis fetal                
Disminucion de movimientos respiratorios
Disminucion de la variabilidad cardiaca fetal
Alteracion del flujo sanguineo uterino
Alteracion de la respuesta fetal

NEONATAL.


Corto Plazo
Dosis altas Dosis bajas
Hipermagnesemia Muerte neonatal ? Neuroproteccion ?
Hipocalcemia
Letargia
Disminucion del puntaje APGAR
Hipotonia
Osteoporosis

A pesar de la literatura existente hay una revision de cochrane que concluye que el sulfato de magnesio es inefectivo para retardar el parto o prevenir el parto pretermino y su uso es asociado con aumento de la mortalidad neonatal. (cochrane issue 3, 2003). Se plantea entonces la posibilidad de que el sulfato de magnesio sea efectivo a dosis mas altas de las usadas actualmente. Varios autores estan en contra de esta posicion y opinan que no se debe usar mas el sulfato de magnesio como uteroinhibidor, definitivamente se necesitan mas estudios de buena calidad.
Si se decide utilizar el sulfato de magnesio se recomienda el siguiente esquema: diluir 5 ampollas en 500 cc de solucion salina. (volumen total 550 cc). Es de tener en cuenta la presentacion del sulfato de magnesio ampollas de 10 cc al 20%. (2 gramos por ampolla). comenzar con el bolo inicial de 220 cc en 30 minutos (4 gramos), posteriormente se continua a 55 cc por hora, (1 gramo) que se puede aumentar a 3 gramos por hora segun respuesta. No olvidar vigilar reflejos osteotendinosos, frecuencia respiratoria (minimo 12 por minuto) y diuresis horaria (0.5 cc/kg / hora).


Calcioantagonistas.

Los calcio antagonistas son potentes relajantes uterinos, actuan mediante el bloqueo de los canales de calcio tipo L, en el musculo cardiaco, musculo liso vascular y no vascular incluyendo el miometrio, disminuye la entrada de calcio a la celula produciendo relajacion. La nifedipina es el calcioantagonista mas ampliamente estudiado en el tratamiento del parto pretermino.
En una revision sistematica comparando nifedipina con otros agentes tocoliticos (especialment betamimeticos) se encontro que los calcioantagonistas redujeron de manera significativa el numero de partos antes de los 7 dias de tratamiento o antes de la semana 34 de gestacion, tambien se asocio con una reduccion del sindrome de dificultad respiratoria del recien nacido (RR 0.63; IC 95% 0.46-0.88); enterocolitis necrotizante (RR 0.21 IC 95% 0.05-0.96); hemorragia intraventricular (RR 0.59 IC 95% 0.57-0.93). menor riesgo de suspension del tratamiento por reacciones adversas.  (Cochrane library issue 3, 2003).
Aunque generalmente la nifedipina es bien tolerada, los efectos secundarios maternos incluyen cefalea, rubor, nauseas e hipotension transitoria.  con respecto al feto los estudios en animales han mostrado reduccion del flujo uterino secundario a la hipotension materna, sinembargo en los estudios en humanos no se han mostrado cambios significativos en el flujo sanguineo utero-placentario.  (Am  J Obstet Gynecol 1989;161:1514-8).
La unica contraindicacion es la hipersensibilidad al medicamento, mujeres con antecedentes de infarto o angina no son candidatas para tratamiento porque se aumenta riesgo cardiovascular.
La dosis de nifedipina recomendada para la amenaza de parto pretermino es una dosis de carga de 10 mg, via oral cada 20 a 30 minutos, si persisten las contracciones hasta un total de 40 mg en la primera hora, seguido por una terapia de mantenimiento de de 10 a 20 mg cada 4 a 6 horas. (Obstet Gynecol Clin N Am 32(2005) 519-525).  despues del manejo de la fase aguda no hay evidencia que la terapia de sosten con calcioantagonista mejore el resultado, por lo tanto no se aconseja terapia de sostenimiento con nifedipina.

AINES.

Las prostaglandinas han sido identificadas como pieza fundamental en trabajo de parto pretermino y a termino. Primero las prostaglandinas incrementan la entrada de calcio a la celula, facilitando la contraccion miometrial, igualmente incremeta el numero de anion gap entre las celulas miometriales, llevando a contracciones uterinas organizadas y por ultimo las prostaglandinas son vitales en la produccion de colagenasas y proteasas que promueven la maduracion del cuello.  Debido a lo anterior es interesante que la inhibicion de esta actividad cambie el pronostico de las pacientes en trabajo de parto pretermino.
La indometacina es probablemente el agente de este tipo que es mas usado en obstetricia,  actua por union no especifica en las enzimas cox 1 y 2, las que son necesarias para la transformacion de acido araquidonico en prostaglandinas. La habilidad de la indometacina para inhibir la produccion de prostaglandinas es la base para inhibir el parto pretermino. Desafortunadamente altera igualmente otras funciones de las prostaglandinas en la fisiologia del feto y del neonato, incluyendo efecto vasodilatador y efecto vasoconstrictor, los cuales son importantes para la preservacion de un flujo adecuado en lacirculacion de un feto en desarrollo.

COMPLICACIONES FETALES Y NEONATALES ASOCIADAS A LA INDOMETACINA
Cierre del ductus arterioso fetal
Hemorragia intraventricular
Enterocolitis necrotizante
Oliguria
Oligoamnios
Persistencia del ductus Arterioso Neonatal

la indometacina puede ser administrada por via oral, rectal o vaginal, la vida media materna es de 2.5 horas. la mayoria de la droga es metabolizada por el higado pero un 20 a un 30% es excretada en la orina sin cambios. la indometacina cruza rapidamente la placenta , la vida media en el pretermino es aproximadamente 5 veces la vista en el adulto.

CONTRAINDICACIONES MATERNAS
Enfermedad acidopeptica
Enfermedad Renal
Enfermedad Hepatica
Alteraciones hematologicas
Hipersensibilidad a los AINES. (asma)
Sospecha de corioamnionitis

la dosis utilizada es un supositorio de 100 mg, seguido por capsulas de 25 mg cada 6 a 8 horas, maximo por 72 horas

se sugiere para disminuir las complicaciones del uso de la indometacina:
- Retringir su uso a gestaciones menores de 32 semanas
- Utilizar el medicamento menos de 72 horas
- Evitar el medicamento en fetos con RCIU
- Evitar la terapia en fetos con oligohidramnios.

Atosiban.

Este medicamento es un analogo sintetico de la oxitocina y es un antagonista competitivo de la misma, en utero y decidua,
los efectos secundarios reportados con el atosiban son nauseas, reaccion en el sitio de la inyeccion, cefalea.
Cuando se compara con los betamimeticos parece ser menos efectivo, pero la suspension de la terapia es menor porque presenta menos efectos secundarios, al parecer no se evidencian efectos fetales, ni neonatales.
La dosis sugerida por la casa farmaceutica es un bolo inicial de 6.75 mg iv en un minuto, seguido de una infusion continua de 300 microgramos minuto, por 3 horas y posteriormente una infusion de 100 microgramos minuto por un maximo de 45 horas. La dosis maxima es 330 mg por 48 horas-
LECTURAS RECOMENDADAS
Prevention of preterm delivery. N Engl  Med 2007; 357:477-487.


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